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睡眠觉醒调控：理论框架与新药机制揭秘

马箭

3

7-19

本文综述了睡眠调控的最新研究进展，以“双过程模型”和“跷跷板开关模型”为理论框架，阐释了昼夜节律和内稳态平衡如何通过复杂的神经网络共同调节睡眠与觉醒。文章详细介绍了近年来基于新机制和新靶点开发的多种新型睡眠调节药物，包括作用于GABA、褪黑素、促食欲素、组胺和单胺系统的药物，为睡眠疾病的病因学和治疗学研究提供了重要参考。

睡眠-觉醒调控的理论框架

双过程模型 (Two-Process Model): 睡眠需求由昼夜节律 (process C) 和机体内稳态 (process S) 共同调控。昼夜节律主要由视交叉上核 (SCN) 主导，通过下丘脑背内侧核 (DMH) 等“转换系统”调节；内稳态调节则涉及“睡眠负荷”的累积与消除，腺苷是其中一个关键介质。
跷跷板开关模型 (Flip-Flop Switch Model): 睡眠和觉醒的交替由促睡眠系统与促觉醒系统之间的相互抑制性调节通路引起，促食欲素神经元被认为是关键的“觉醒开关”。
理论整合与新发现: “跷跷板模型”中的“开关”与“双过程模型”中的“稳态调节”相对应，且受昼夜节律的“定时服务”影响；研究已发现20余个促觉醒相关脑区和近10个促睡眠相关脑区。

作用于GABA系统的睡眠调节药物

苯二氮卓类 (BDZ): 作为GABA-A受体的正向调节剂，通过增强GABA作用发挥催眠效果，但因无亚单位选择性（GABA-A-ω1/ω2）导致肌松、认知记忆受损等不良反应及依赖性。
新型非苯二氮卓类 (Z-drug): 选择性作用于GABA-A-ω1结合位点，如唑吡坦、扎来普隆和佐匹克隆，具有起效快、不良反应少的特点，但仍有成瘾风险。
GABA-B受体激动剂: 如羟丁酸钠，通过抑制去甲肾上腺素能神经元等产生中枢抑制，显著延长深睡眠时间，成功应用于治疗发作性睡病引起的夜间睡眠紊乱和猝倒。

作用于褪黑素系统的睡眠调节药物

MT受体激动剂: 雷美替胺、特斯美尔通和阿戈美拉汀等，通过作用于视交叉上核 (SCN) 的MT1和MT2受体，调节生物钟，改善时差反应、倒班等引起的睡眠节律障碍，成瘾性低。
MT1/MT2受体功能与药物研发: 研究提示MT1主要参与REM睡眠调节，MT2主要参与NREM睡眠调节；对MT1和MT2受体结构差异的解析，加速了选择性MT1激动剂（如UCSF 7447）的研发，有望实现对REM和NREM睡眠的差异化调节。

作用于促食欲素系统的睡眠调节药物

促食欲素受体拮抗剂 (DORAs): 如苏沃雷生、莱博雷生和达利多雷生（均为OX1R/OX2R双重拮抗剂），有效治疗失眠，且对记忆和认知无明显副作用。
选择性OX2R拮抗剂: 研发已进入临床试验阶段，对NREM和REM睡眠均有延长作用。
促食欲素受体激动剂: 如静脉注射剂型TAK-925和口服剂型TAK-994（获FDA突破性疗法认定），有望为Ⅰ型发作性睡病和日间过度嗜睡提供新解决方案，但存在血脑屏障渗透问题。

作用于组胺和单胺系统的睡眠调节药物

组胺系统药物:
- H1受体阻断剂: 第一代抗组胺药（如苯海拉明）和部分抗精神病药物（如多塞平）具有中枢镇静催眠作用。
- H3受体拮抗剂/反向激动剂: 哌托生特（已获FDA批准）和SUVN-G3031（二期临床），通过增强脑部组胺能神经元活性促觉醒，用于治疗发作性睡病引起的白天过度嗜睡和猝倒。
单胺系统药物:
- 多巴胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂: 如莫达非尼、阿莫达非尼、索安菲特，用于治疗发作性睡病等中枢性过度睡眠，药物依赖及滥用风险较低。
- 新型研发: 瑞波西汀（高选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂）和THN 102（莫达非尼与氟卡尼的组合制剂），在促醒和改善认知方面展现潜力。

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本文综述了睡眠调控的最新研究进展，以“双过程模型”和“跷跷板开关模型”为理论框架，阐释了昼夜节律和内稳态平衡如何通过复杂的神经网络共同调节睡眠与觉醒。文章详细介绍了近年来基于新机制和新靶点开发的多种新型睡眠调节药物，包括作用于GABA、褪黑素、促食欲素、组胺和单胺系统的药物，为睡眠疾病的病因学和治疗学研究提供了重要参考。

睡眠-觉醒调控的理论框架

双过程模型 (Two-Process Model): 睡眠需求由昼夜节律 (process C) 和机体内稳态 (process S) 共同调控。昼夜节律主要由视交叉上核 (SCN) 主导，通过下丘脑背内侧核 (DMH) 等“转换系统”调节；内稳态调节则涉及“睡眠负荷”的累积与消除，腺苷是其中一个关键介质。
跷跷板开关模型 (Flip-Flop Switch Model): 睡眠和觉醒的交替由促睡眠系统与促觉醒系统之间的相互抑制性调节通路引起，促食欲素神经元被认为是关键的“觉醒开关”。
理论整合与新发现: “跷跷板模型”中的“开关”与“双过程模型”中的“稳态调节”相对应，且受昼夜节律的“定时服务”影响；研究已发现20余个促觉醒相关脑区和近10个促睡眠相关脑区。

作用于GABA系统的睡眠调节药物

苯二氮卓类 (BDZ): 作为GABA-A受体的正向调节剂，通过增强GABA作用发挥催眠效果，但因无亚单位选择性（GABA-A-ω1/ω2）导致肌松、认知记忆受损等不良反应及依赖性。
新型非苯二氮卓类 (Z-drug): 选择性作用于GABA-A-ω1结合位点，如唑吡坦、扎来普隆和佐匹克隆，具有起效快、不良反应少的特点，但仍有成瘾风险。
GABA-B受体激动剂: 如羟丁酸钠，通过抑制去甲肾上腺素能神经元等产生中枢抑制，显著延长深睡眠时间，成功应用于治疗发作性睡病引起的夜间睡眠紊乱和猝倒。

作用于褪黑素系统的睡眠调节药物

MT受体激动剂: 雷美替胺、特斯美尔通和阿戈美拉汀等，通过作用于视交叉上核 (SCN) 的MT1和MT2受体，调节生物钟，改善时差反应、倒班等引起的睡眠节律障碍，成瘾性低。
MT1/MT2受体功能与药物研发: 研究提示MT1主要参与REM睡眠调节，MT2主要参与NREM睡眠调节；对MT1和MT2受体结构差异的解析，加速了选择性MT1激动剂（如UCSF 7447）的研发，有望实现对REM和NREM睡眠的差异化调节。

作用于促食欲素系统的睡眠调节药物

促食欲素受体拮抗剂 (DORAs): 如苏沃雷生、莱博雷生和达利多雷生（均为OX1R/OX2R双重拮抗剂），有效治疗失眠，且对记忆和认知无明显副作用。
选择性OX2R拮抗剂: 研发已进入临床试验阶段，对NREM和REM睡眠均有延长作用。
促食欲素受体激动剂: 如静脉注射剂型TAK-925和口服剂型TAK-994（获FDA突破性疗法认定），有望为Ⅰ型发作性睡病和日间过度嗜睡提供新解决方案，但存在血脑屏障渗透问题。

作用于组胺和单胺系统的睡眠调节药物

组胺系统药物:
- H1受体阻断剂: 第一代抗组胺药（如苯海拉明）和部分抗精神病药物（如多塞平）具有中枢镇静催眠作用。
- H3受体拮抗剂/反向激动剂: 哌托生特（已获FDA批准）和SUVN-G3031（二期临床），通过增强脑部组胺能神经元活性促觉醒，用于治疗发作性睡病引起的白天过度嗜睡和猝倒。
单胺系统药物:
- 多巴胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂: 如莫达非尼、阿莫达非尼、索安菲特，用于治疗发作性睡病等中枢性过度睡眠，药物依赖及滥用风险较低。
- 新型研发: 瑞波西汀（高选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂）和THN 102（莫达非尼与氟卡尼的组合制剂），在促醒和改善认知方面展现潜力。

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原野: 说起睡觉，我们总觉得就是累了、关灯、闭眼那么简单，但其实咱们大脑里正上演着一出无比精妙的大戏。长期以来，我们对睡眠的理解曾停留在它只是外界感知减少的被动结果。但近年的研究，特别是“双过程模型”和“跷跷板开关模型”的提出，彻底改变了这一认知。它们揭示了睡眠发生系统和觉醒发生系统之间精密的相互调节机制，并指出昼夜节律提供了“定时服务”，而内稳态则提供了“驱动力”，共同驱动着我们进入睡眠或保持觉醒。

晓曼: 是的，这些理论框架的建立，就像是为我们打开了一扇窗，让我们能更清晰地看到睡眠背后那套精密的“生物钟”和“能量消耗”的调节机制。

原野: 有点意思。尤其“跷跷板模型”里，“促睡眠神经元”和“促觉醒神经元”的相互抑制，听起来就像一个生物钟的“开关”，那么，是什么在背后控制这个开关的精准切换呢？

晓曼: 嗯，这正是研究的核心。目前的研究指向了几个核心脑区，比如视交叉上核，也就是我们常说的SCN，它就像是中央生物钟。它通过一套复杂的通路，影响着那些负责睡眠和觉醒的神经元。另外，像腺苷这样的分子，则被认为是累积“睡眠负荷”的“睡眠压力”信号，当它在我们身体里积累到一定程度时，就会触发睡眠，告诉我们“该休息了”。

原野: 我明白了，听起来，这个“跷跷-板”的切换，既有来自外部环境的“定时”，也有来自身体内部的“驱动”，这为我们理解睡眠的复杂性提供了重要线索。那么，基于这些新的理论，我们现在有哪些药物来介入和调节这个过程呢？

晓曼: 好的，那我们先来看看大家可能最熟悉的GABA系统。

原野: 我们先来看看GABA系统，它是中枢神经系统中最重要的抑制性递质。以GABA A受体为靶点的药物，比如传统的苯二氮䓬类，以及后来出现的Z-drug，它们通过增强GABA的抑制作用来帮助我们入睡。

晓曼: 对。这些药物确实能缩短入睡时间，增加睡眠时长，效果很直接。但它们也常常伴随一些副作用，比如依赖性、记忆力下降，这主要是因为它们对GABA A受体的不同亚型缺乏足够的选择性，可以说是一把“万能钥匙”，开了很多不该开的锁。

原野: 所以，虽然GABA系统药物在治疗失眠方面有显著效果，但其副作用促使研究者们去寻找更精准的靶点。那我们再来看看另一个重要的系统——褪黑素。

晓曼: 嗯，褪黑素系统是个更温和的调节器。

原野: 褪黑素系统，大家可能比较熟悉，它与我们的生物钟和昼夜节律密切相关。目前市面上有一些MT受体激动剂，比如雷美替胺，它们能帮助我们调整睡眠时间，尤其是在倒时差或者轮班工作时。

晓曼: 是的，这类药物的优势就在于它们更像是身体生物钟的“校准器”，而不是强行关机。它们能帮助我们同步身体的“生物钟”，减少了传统安眠药的副作用，比如依赖性和对认知的影响，所以更适合长期使用。

原野: 褪黑素药物在调整睡眠节律方面有独到之处，但如果我们的问题是白天过度嗜睡，比如发作性睡病，那又该如何呢？这就需要关注促食欲素系统了。

晓曼: 没错，这就触及到觉醒机制的核心了。

原野: 接下来聊聊促食欲素系统。这个系统在维持我们清醒状态上扮演着关键角色，一旦它的功能出现问题，比如在发作性睡病中，就会导致白天过度嗜G睡。

晓曼: 对，科学家们发现，促食欲素的缺乏是导致发作性睡病的主要原因。所以基于这个发现，现在的药物策略是双向的。对于失眠患者，我们用促食欲素受体拮抗剂，比如苏沃雷生，通过阻断这个“促觉醒”的信号来帮助入睡。而对于发作性睡病患者，研发方向正好相反，是开发能替代促食欲素功能的激动剂。

原野: 哦，原来是这样，一个系统，两种用法。看来，通过阻断促食欲素信号来治疗失眠是目前的一个重要方向。那么，在组胺系统和单胺系统中，又有哪些药物在发挥作用呢？

晓曼: 这两个系统主要负责“提神醒脑”。

原野: 首先来看组胺系统，老一代的H1受体阻断剂，比如我们熟悉的抗过敏药，它们有镇静作用，可以帮助入睡。但更值得关注的是H3受体拮抗剂，比如哌托生特，它是一种促觉醒剂，可以帮助改善白天过度嗜睡。

晓曼: 是的。而单胺系统，主要是通过影响多巴胺和去甲肾上腺素这些让人兴奋的神经递质来发挥作用的。像莫达非尼这样的药物，就是通过抑制它们的再摄取，来提高大脑的兴奋度，达到提神醒脑、改善白天嗜睡的效果。

原野: 了解了这些作用于不同神经递质系统的药物，我们能看到，睡眠医学的研究确实在不断深入，也为患者带来了更多选择。那么，总的来说，这些研究进展给我们带来了哪些关键的启示呢？

晓曼: 总结一下，首先，我们得认识到睡眠和觉醒是一套由“双过程模型”和“跷跷板模型”共同调控的复杂系统。其次，不同的药物系统各有侧重：GABA系统药物强效但有副作用；褪黑素系统擅长调节生物节律，更温和；而促食欲素系统则是维持觉醒的关键，针对它的药物能治疗失眠或发作性睡病。最后，像组胺和单胺系统药物，则为改善白天过度嗜睡提供了更多武器。这一系列的研究，可以说为我们完整揭秘了睡眠觉醒调控的理论框架与新药机制，让我们对这个生命中最基本的需求有了全新的认识。